☆如果患者不能前往就诊,可以家属代替就诊吗?可以。但首次就诊(如是第一次看这位医师)家属不能替代。因为既往的诊断是否正确并不确定。☆家属代诊需要带齐哪些资料?对于复诊的患者,上次就诊时所建议的检查结果需交给医师查阅。另外患者上次建议到治疗情况及疗效应说清楚。☆是否要提供患者日常情况的记录?主要观察和记录哪些情况?应提供。对于有运动波动的患者,应记录来诊前数天应记录详细的服药时间、服药剂量、疗效的变化情况、有无并发症(如异动症),最好从起床开始每半小时记录一次,直至上床睡觉(睡觉时间也要记录)。☆患者生活表现的视频是必须的吗?主要拍摄患者的哪些情况?最好有视频。记录患者各种活动能力,疗效好的时候、差的时候、出现异常运动的时候均应拍摄,以帮助医生去判断运动障碍的类型,以给予有针对性的治疗。
☆帕金森病与帕金森综合征是一回事吗?帕金森病与帕金森综合征不完全是一回事。广义而言,帕金森综合征包括了帕金森病、帕金森叠加综合征(又称非典型帕金森病)、继发性帕金森综合征以及遗传性相关疾病。狭义的帕金森综合征仅指后三种。在应用帕金森综合征概念时,一般多指狭义的概念。以下均使用狭义概念。☆帕金森病与帕金森综合征的症状有什么不同?帕金森病与帕金森综合征其实并不是1个病,但均有共同的症状,包括运动迟缓、静止性震颤及肌强直。而帕金森综合征出上述症状外,多较早出现其他一些症状和体征(体征是需要医生检查的,所以帕金森病患者应当面诊)。这些症状和体征包括:疾病早期出现的幻觉、痴呆、行走不稳踩棉花感(小脑性共济失调)、站立时头晕甚至黑蒙(直立性低血压)、性功能障碍、小便失禁、向后跌倒、眼球上下凝视受限(眼球向下看时受限因而下楼困难)、病理反射、失用症、复合感觉障碍、异己手(觉手不是自己的,不听自己指挥)等。☆检查诊断时如何区分两种疾病?帕金森综合征其实并不是1种病,至少包含几十种疾病。常见的包括多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆、皮质基底节变性等,属于帕金森叠加综合征。还有脑血管病引起的血管性帕金森综合征,脑炎、药物或中毒、外伤等引起的帕金森综合征,其他脑部疾病引起的如正常颅压脑积水等,属继发性帕金森综合征。另外还有遗传性相关的帕金森病。医师首诊诊断时要询问病史,排除各种继发性因素,要仔细进行神经系统检查了解有无超出帕金森病之外的神经系统体征。如无上文所述的症状和体征,帕金森病的可能性就很大了。如出现上问所述的症状好体征,帕金森综合征应首先考虑。另外在条件许可的情况下做嗅觉检查(帕金森病多有嗅觉下降),黑质超声、及多巴胺转运蛋白的PET显像(主要与原发性震颤鉴别)及心脏BIMGPET显像(帕金森病多受损),有助于诊断。☆二者都可以用多巴胺类药物治疗吗帕金森综合征特别是继发性的,应对病因进行治疗。对症治疗都可以使用多巴胺类药物。以左旋多巴类药物为首选。也可以使用单胺氧化酶抑制剂。多巴胺激动剂由于可加重认知损害及幻觉等,一般不首选。☆帕金森综合征是否治好原发病,震颤等症状就会消失?对于继发性帕金森综合征,如药物性所致,及时停药症状可能消失。正常颅压脑积水行手术治疗可显著改善症状。帕金森叠加综合征属变性疾病,不可能痊愈。本文系陈海波医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
幽门螺旋杆菌感染对帕金森病运动症状可能起着一定作用。2005年有专家报道,对3例幽门螺旋杆菌现症感染的PD患者给予了正规的HP根治治疗后,维持原帕金森病治疗方案不变,随访3、5年以上发现2例根治成功患者的消化道症状及PD症状均显著改善,l例HP根治失败的患者无明显改善。对21例HP现症感染的PD患者进行随机、双盲、安慰剂对照的HP根治试验,发现9例药物组的患者与11例安慰剂组的患者相比,在平均步伐宽度、手臂活动情况、姿势步态等方面均有明显改善。有l例根治失败的患者PD病情加重,推测可能与死亡的细菌释放大量抗原、炎症免疫反应增强相关。韩国的一项研究发现,65名伴有运动并发症的帕金森病患者进行13C呼气试验发现有35名HP感染者,感染者与非感染者相比,感染者开期延迟,“开”期时间缩短。感染者在正规根除HP治疗3个月后对比其从服药到起效时间、“开”期持续时间、运动功能评分均较治疗前明显改善。这种结果可能由于幽门螺杆菌根治后胃粘膜逐渐修复、胃动力增强、胃酸分泌增多,而左旋多巴易溶解于酸性溶液,因此吸收增多。多数研究表明根治成功后左旋多巴血浓度约增加20~50%。因此对多巴胺能药物效果减退在幽门螺旋杆菌感染者,幽门螺旋杆菌根治治疗有可能帮助患者改善症状。我们筛选了179例帕金森病患者,运用13C-尿素氮呼气试验方法筛查幽门螺杆菌,其感染率为39.6%,与正常对照组并无差异。但80岁及以上年龄段帕金森病组感染率高于健康对照组,且幽门螺杆菌阳性组帕金森病患者疾病严重程度高于幽门螺杆菌阴性组,提示幽门螺杆菌阳性和疾病严重程度有明显的相关性。另外,我们对其中48例帕金森病患者进行了1年随访,发现,幽门螺杆菌感染的帕金森病患者行幽门螺杆菌根治术后1年,运动能力明显改善。提示幽门螺杆菌根治可能改善PD患者的运动症状,尤其是运动迟缓。
帕金森病主要影响人的活动能力,我们称之为运动症状。这些症状是我们诊断帕金森病的主要依据。典型运动症状包括四个方面,有两方面的症状就要考虑有帕金森病的可能。(一) 运动缓慢 表现为动作变慢。走路走不快,跟不上同行的人。由于面部动作缓慢,出现面部表情呆板,高兴时笑容也不自然。有的病人感觉走路时脚抬不起来,无力感。得病的一侧上肢走路时不摆动,好像胳膊被绑住了一样。病人常常活动减少,老坐在家里不动。运动缓慢可影响到日常生活各个方面,写字也会越来越小,穿衣服也变得困难,常常需要别人帮助,睡觉时翻身也会觉得困难。(二) 震颤 帕金森病的震颤称之为静止性震颤,即在放松、安静的情况下肢体出现震颤,而在活动时震颤减轻或消失。大约50%的帕金森病患者首发症状为震颤,是帕金森病的主要症状之一,震颤的特点为节律性幅度较大的震颤。震颤首先从一侧手部开始,逐渐扩展到其它肢体。震颤在生气时加重,在情绪稳定时减轻,睡眠时震颤可完全终止。强烈的意志努力虽可暂时抑制震颤,但持续时间较短,且过后有加重趋势。静止性震颤对天气变化敏感,同时也是全身状况好坏的标志。老年帕金森病患者出现感染或肺炎时,静止性震颤可完全消失。随全身状况的恢复而再度出现。(三) 肌强直 是指肌肉的紧张度增高。病人自己常感到肌肉发僵,肌肉不能放松像捆住了一样。在扳动患者的肢体时有明显的阻力,显得很僵硬。增高的肌张力始终一致,而感到有均匀的阻力,类似弯曲铅管的感觉,称为铅管样强直。伴有震颤者可感到在均匀增高的阻力上有断续的停顿,象齿轮的转动,故称为“齿轮样强直”。肌强直较重者平卧时头部常悬在半空持续数分钟,好像头下方有一个枕头,让病人肢体抬起再放松时病人常维持肢体在空中数分钟而难以放下。老年患者的上述肌强直可引起关节的疼痛,有时长期误诊为关节病。有时在站立和行走时可出现髋关节疼痛,这是由于肌张力增高使关节的营养血管的血供受阻和肌力减退,关节受体重的压迫所致。部分病人因下肢肌张力增高而感行动乏力。在症状限于一侧肢体时,患者常主诉一侧肢体无力而常被误诊为脑血管病。(四) 姿势和平衡障碍在所有帕金森病症状中,姿势和平衡障碍可能是最不特异的表现,但该症状对生活的影响最重。姿势平衡障碍多见于中晚期帕金森病患者,由于易跌跤常常导致股骨骨折。由于肌肉的强直,病人出现特殊的姿势,头部前倾,躯干俯屈,上肢之肘关节屈曲,腕关节伸直,双手置于前方,下肢之髋及膝关节略为屈曲,由于躯干两侧肌张力增高的不平衡,病人可能出现躯干的侧弯。步态障碍也是帕金森病的突出表现,走路时步态拖曳,起步困难,迈开步后就以极小的步伐向前冲去,越走越快,不能即时停步或转弯,称为慌张步态。转弯时需采取连续小步使躯干和头部一起转弯。因有平衡障碍,患者在行走时易于向前倾跌。伴有躯干强直和少动的姿势平衡障碍患者常在试图坐下时,倒在椅子上。有上述症状应尽早去看医生,早诊断早治疗。
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称“震颤麻痹”,是一种多发生于中老年人的不可逆的进行性中枢神经系统变性疾病。主要是因为位于中脑部位“黑质”的细胞发生退变,当这些黑质神经元变性死亡至80%以上时,脑内一种重要的化学传导物质——多巴胺合成严重减少,不能维持调节神经系统的正常功能,抑制另一种神经化学传导物质——乙酰胆碱的能力降低,而乙酰胆碱的兴奋作用相对增强,两种化学物质作用失衡的结果导致震颤、肌僵直、运动迟缓与体位不稳等一系列症状[1]。目前帕金森病患者成为仅次于脑卒中、老年性痴呆,严重威胁老年人健康的第三大杀手。但人们对该病的认识却严重不足,患者不能早期就医且漏诊、误诊情况突出,导致超过50%的帕金森病患者未得到及时有效治疗,使病情加重,严重影响了疗效。本文首先对帕金森病药物治疗做一综述,在此基础上提出帕金森病早期的治疗策略。1.帕金森病的药物治疗概况对于帕金森病的治疗,目前主要有药物、外科手术、基因、脑细胞移植等方法,其中药物治疗是目前最为成熟、使用最多的治疗手段。临床治疗帕金森病的药物至今发展到第四代,第一代为抗胆碱能药和金刚烷胺,通过抑制乙酰胆碱作用,相应提高多巴胺效应,纠正多巴胺不平衡作用,这类药对震颤效果好;但大于70岁患者慎用,有诱发老年性痴呆的可能;第二代为左旋多巴类,以补充脑内多巴胺递质而达到治疗效果,对震颤、僵直及运动减少效果均较好,但长期服用可出现一些并发症,即有学者称之为“长期服药综合征”;第三代为多巴胺受体的激动剂和增强剂,临床上应用激动剂几乎均作用于D2或D2/D3受体;第四代为单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂,MAO-B选择性抑制剂最成功的是司来吉兰,选择安坦等药物合用对于早期帕金森病效果好。COMT抑制剂则以恩他卡朋为代表[2]。近年来神经科学迅速发展,PD病因及发病机制在分子生物学、分子病理学、分子遗传学等都取得了显著的成绩,一些像腺苷A2A受体拮抗剂等有前途的新型治疗方法、各种新型制剂也不断出现。2.帕金森病早期治疗策略帕金森病是一种慢性进展性疾病,将伴随病人终生。患者一旦确诊,如不采取措施导致患者恐惧,将会加重患者的心理负担。另外,早期的治疗会影响病人晚期的药物副作用。因此,选择合适的治疗方案对早期帕金森病患者的治疗至关重要。2.1 非药物治疗疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,则应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗,可暂缓用药,进行非药物治疗。非药物治疗是对PD病人进行全方位治疗的基础,包括对病人及家属的教育、建立帮助机构、病人情绪的调整、护理人员的培训、功能锻炼、合理营养、家庭帮助以及给予病人更多的关爱。2.2 药物治疗2.2.1 药物治疗原则PD的治疗目的主要是延缓疾病的进展,控制疾病的症状,提高病人的生存质量。帕金森病的药物治疗一般遵循以下原则:(1)一般认为对年轻、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力。(2)有研究表明:在最初看病18个月后,未治疗的帕金森病患者,其健康状况明显受损害。因此,即使在没有功能损害或者轻微损害的早期患者,如果治疗确定有保护作用,无论药物或者手术,应该优先尽快给予[3]。(3)PD的药物治疗属于对症治疗,并且在其应用初期多数都有一些副作用,消化道的症状最常见,如恶心、呕吐等。所以每一种抗PD药物的应用要采取“滴定”的方法:即从小剂量开始,缓慢增加剂量,在可耐受的副作用的剂量范围内,达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗[4]。(4)依据病情个体化选择抗帕金森病药物,如静止震颤选择安坦抗胆碱能药物。(5)抗帕金森病的药物不宜过多,也不宜突然停药。2.2.2 早期神经保护治疗[5-8]神经保护治疗可被定义为延缓或阻止神经元变性的一种干预,这种干预以防治黑质细胞死亡为目的。对新近诊断的早期PD病人,如果症状轻微,没有影响到功能,可以先不服药,加强功能锻炼。在可能的情况下,服用一些神经保护剂。抗氧化剂辅酶Q10是目前比较肯定的神经保护剂,研究表明每天用320 mg-1200 mg,可能延缓病情进展。DATATOP研究发现,B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-BI)可改善PD的症状,延缓左旋多巴的应用,并存在神经保护的潜在益处。Rasagiline是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制剂,对早、晚期PD病人症状的改善均有疗效。TEMPO试验表明,Rasagiline有神经保护作用。因此,早期诊断的帕金森病患者可以使用MAO-BI。司来吉兰也可能具有保护作用。2.2.3 对症治疗2.2.3.1 多巴胺和多巴胺激动剂迄今为止,最有效的药物治疗方法仍然是左旋多巴的替代治疗,采用美国神经病学会2002年确定的帕金森治疗原则并推荐的治疗方案,被誉为PD药物治疗的“金标准”[9]。自上个世纪60年代后期左旋多巴引入PD的治疗,帕金森病患者的生活质量得到显著改善,延长了患者寿命,降低了死亡率。但在左旋多巴使用的过程中,发现左旋多巴对某些帕金森病症状无效,而且理论上存在加速神经退化的毒性作用。在长期用药2-5年后出现了疗效减退以及远期的副作用,如运动波动,包括剂末现象、开关现象和冻结现象;异动症包括双相异动症和肌张力障碍等。无论如何,与左旋多巴时代之前相比,服用左旋多巴时帕金森病患者的死亡率和致残率大大下降。问题在于,到目前为止,尽管受到远期并发症的限制,左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴,获得相对持续的多巴胺能刺激,减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。多巴胺受体激动剂是目前公认的治疗PD的有效药物。有麦角类衍生物和非麦角类合成多巴胺受体激动药两大类。由于前者的副作用,如协良行导致的心脏瓣膜的纤维化,麦角类药物目前已经不推荐使用。尽管DA受体激动剂疗效不及左旋多巴,但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用,减轻多巴药物的运动并发症,并可能具有神经保护作用,因此在临床上具有一定的优势,现多倾向于作为一线药物治疗年龄小于65岁的早期患者,尤其是对40岁以前发病的年轻病人。目前推荐在帕金森病患者需进行症状治疗时首先选择激动剂。许多研究证明,早期使用多巴胺受体激动剂可以阻止或延缓因多巴药物治疗带来的运动症状波动,因而被广泛地应用于PD早期,由于麦角类多巴胺受体激动剂如培高利特及溴隐亭具有心脏瓣膜纤维化的副作用,现已不作为一线用药。非麦角类的多巴胺受体激动剂如普拉克索及吡贝地尔已作为治疗早期PD的最佳选择。多巴胺和多巴胺受体激动剂哪种药物疗效更好,近年来的争论主要聚焦在所谓的左旋多巴神经毒性和多巴胺激动剂的神经细胞保护作用上,但至今没有确切的结论。由于上述观点多源于体外实验的结果,因此对临床治疗没有重大指导意义。左旋多巴具有毒性作用的观点已基本被抛弃。至于DA受体激动剂和左旋多巴制剂,先用哪种,要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小,病情较轻的患者可以考虑用DA受体激动剂,反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好,可以考虑联合用药,而不应一味增加某一药物的剂量。2.2.3.2 抗胆碱能药物、金刚烷胺、司来吉兰这些药物的临床药效较低、因此为非一线类药物,特别是对一些老年人还有降低认知能力的副作用。抗胆碱能制剂一般可用于PD的早期治疗,尤其是当震颤为主要症状时。有证据表明抗胆碱能制剂治疗震颤优于左旋多巴。由于病人对这些药物的耐受性好,一些医生首先选用它们来延迟应用其他多巴胺能药物。2.3 药物选择药物选择对早期帕金森病患者的治疗至关重要。疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,则应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗,可暂缓用药。但若患者认为疾病已经对他造成影响,则应开始药物治疗。年龄是应考虑的首要因素。老年前期(﹤65岁)患者,无智能减退,可有如下选择:①多巴受体激动剂;②司来吉兰+维生素E;③金刚烷胺和/或抗胆碱能药,在震颤明显者,而其它抗帕金森病药物不佳时选用抗胆碱能药;④复方多巴+儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI);⑤复方多巴:一般在前3种治疗方案效果不佳时加用。但某些患者,有认知功能减退,或因特殊工作之需,需要运动症状获得显著改善,则可作为首选。至于多巴受体激动剂和左旋多巴制剂,先用哪种,要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小,病情较轻的患者可以考虑用多巴受体激动剂,反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好,可以考虑联合用药,而不应一味增加某一药物的剂量。老年期(≧65岁)患者,或伴有智能减退者:复方多巴,必要时可加用多巴受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-BI)或COMTI,苯海索尽量不用,尤其是老年男性患者,除非有严重震颤明显影响患者的日常生活能力。3 结语综上所述,帕金森病的治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的临床症状可有所不同,有些以震颤型为主,而有些可以少动一强直型为主;不同患者对抗帕金森病药物治疗的敏感性也存在差异,同一患者在不同病情阶段对药物治疗的需求也不一样。总之,帕金森病最重要的治疗原则是遵循个体化治疗。基于科学合理的方案,不仅要能有效改善症状,而且能减缓病程的进展。所选择治疗方案必须符合病人的特殊要求。因此,药物治疗强调个体化治疗和联合用药,以提高患者的生存率和生活质量。
自从二十世纪六十年代面世以来,左旋多巴被认为是第一个高效改善帕金森病临床症状的药物,它快速起效,迅速改善主要运动症状:震颤、少动、强直。经过30多年的临床应用,左旋多巴治疗仍然是帕金森病治疗的“金标准” 。但是,经过之后几十年的应用之后,发现长期应用左旋多巴治疗会面临许多问题。尽管左旋多巴治疗可以改善临床症状,但是疾病仍然在进展,并且长期左旋多巴治疗的远期并发症也会加重患者的残障程度。如何预防和延缓远期并发症的发生是目前临床上需要解决的问题。(一)左旋多巴治疗的远期运动并发症:大多数帕金森病患者长期服用左旋多巴(我国有两个复合制剂:美多芭,即多巴丝肼和息宁即卡左双多巴控释片)后均会出现运动并发症以及精神障碍,这些问题影响患者从左旋多巴治疗中获的更大的疗效。 异动症 是指左旋多巴治疗相关的不自主运动。包括剂峰异动症、双相性异动症、关期肌张力障碍、肌阵挛等。其中以剂峰异动症最为常见,表现为舞蹈样动作,与手足徐动症或肌张力障碍相似,多出现在药物血浆浓度最高、临床效果最好时。双相性异动症多见于中晚期帕金森病患者。这种运动障碍常发生在左旋多巴血浆浓度开始上升以及开始降低的时候。一般不出现在血浆峰浓度时。运动障碍多见于下肢,呈非对称性。随着左旋多巴治疗时间的延长,运动障碍的发生率逐渐增高。具体的发生率各家报导不一。一般来讲,左旋多巴治疗5年以上约有30 ~ 50%的患者会出现运动障碍,早发帕金森病患者更易出现,且较严重[1]。一般患者不能发现自己的运动障碍和肌张力异常,只有少数患者主诉肌张力障碍。症状波动经过2 ~ 5年的左旋多巴治疗之后,大约50%患者开始出现剂末现象:即服用一次左旋多巴其疗效的持续时间缩短,在下一次左旋多巴服用前就出现症状加重;“开关”现象:出现不可预期的症状改善(开)和加重(关)。“开”期时对药物反应好,可能伴有肌张力障碍。“关”期时的症状严重程度与疾病本身的严重程度相关。据报道症状波动的发生率各家不同。然而随着疾病的进展以及治疗时间的延长,药物起效时间也逐渐缓慢(kick-in现象)。运动障碍的病理生理机制未明。曾经认为与左旋多巴的神经毒性有关。但迄今为止尚无直接的证据证明左旋多巴对人类或帕金森病动物模型有毒性作用。现在认为,有两个主要因素与运动并发症有关:①帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少,纹状体的多巴胺能神经末稍减少,使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低;②脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低,高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下,外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展,多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激,而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。由于长期外源性补充血浆半衰期短的药物如左旋多巴产生脉冲样的多巴胺能刺激,产生运动并发症。一些证据表明,脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用[2, 3]。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预,所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.(二)持续多巴胺能刺激如上所述,左旋多巴的远期运动并发症与多巴胺神经元的进一步减少及纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激有关。那么在将来的治疗中,采取尽可能的持续多巴胺能刺激,减少脉冲样刺激,减少运动并发症发生的机会是非常必要的。研究发现持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症这支持持续多巴胺能刺激的重要性的理论[4, 5]。对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现,长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍[6]。因为鼠类与人类相差较大,并且PD鼠模型所饲养的左旋多巴用量相对较大,所以有学者对MPTP制造的PD猴模型进行研究。尽管病理变化仅仅限于毁损部位,但是PD猴模型对药物治疗的反应与PD患者类似,所以,常用来评价药物的效果。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍,和PD患者的运动障碍类似,但较PD患者出现的更早[7]。这提示持续多巴胺能刺激对避免肌张力障碍非常重要。与左旋多巴不同,长期使用半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后,肌张力障碍的发生率明显下降[8]。而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍,持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂,药物所致的不自主运动程度较轻[9]。以上研究均支持持续多巴胺能刺激的重要性。(三)运动并发症的防治但是到目前为止,尽管受到远期并发症的限制,左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴,获得相对持续的多巴胺能刺激,减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。对出现运动波动或异动症者,可采取以下措施:①寻找交叉点:取得较好疗效又不引起异动;②增加服用次数,减少每次剂量,每日剂量不变;此方法的缺陷是依从性较差;③改用控释剂型;我们既往的研究表明,改用息宁控释片后,改善了运动波动,增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效,剂量需增加26%左右,增加了病人负担;④加用其他半衰期相对较长的药物,如多巴胺受体激动剂等,以提供相对持续的多巴胺能刺激,同时可以减少左旋多巴用量;⑤加用儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)以增加左旋多巴的生物利用度,左旋多巴的半衰期为1~1.5小时,一次服药后只有1%左右的左旋多巴可以进入脑内,加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 ~ 10%,在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径,服用左旋多巴,同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时。研究发现服用左旋多巴合并COMT抑制剂可以提供平稳的血浆左旋多巴水平,减少运动并发症发生的危险[10]。 外科治疗如苍白球毁损术、苍白球、下丘脑深部电刺激治疗可以缓解运动障碍。尽管可以有效缓解症状,但这些方法均不能获得比左旋多巴更有效的改善症状的作用,并且费用昂贵,要冒手术的风险。所以早期采取措施来预防运动障碍的发生是非常必要的。一些研究者探讨对新发病的帕金森病患者使用长效的左旋多巴制剂,包括息宁控释片和美多芭缓释片(Madopar HBS),但结果均显示服左旋多巴普通片组和长效制剂组在运动并发症的发生率和发生时间上没有差异。血浆药物浓度研究显示,普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的,只是缓释片的峰浓度稍低一些。而加用恩托卡朋后,左旋多巴的用量降低,同时药动学研究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度,推测可能预防远期运动并发症的发生,但尚缺乏临床证据。多巴胺激动剂是一种直接刺激多巴胺受体的一类药物,其分子结构可能部分与多巴胺相似。其优点在于:①直接作用于受体;②循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收,及转运到脑内;③上市的激动剂半衰期长,提供持续性刺激;④不进行氧化代谢,不产生自由基。一些研究表明,一开始就使用多巴胺受体激动剂可能减少运动并发症的发生。一项研究显示:培高利特组治疗一年后运动波动的发生率为6.1%,3年后为16.3%;而左旋多巴组治疗一年后为18.5%,3年后为32.9%。另一种非麦角类激动剂Ropinirole起始治疗者不管是否加用左旋多巴,异动症的发生率(20%)明显低于左旋多巴(45%)起始治疗者。普拉克索(Pramipexole)是另一种非麦角类D2和D3受体激动剂。一项对比研究(2年,双盲随机)显示:试验终点时运动波动发生率Pramipexole组 28%,左旋多巴组 51%;异动症发生率Pramipexole组 10%,左旋多巴组31%。多巴胺激动剂减少并发症的机制可能是长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激[11]。如上所述,帕金森病患者运动并发症由两个因素所致:疾病的进展,左旋多巴治疗的有限性。另外,发病年龄轻较发病年龄高者更易发生运动并发症。临床上可以采取一些策略以阻止和延缓运动并发症的发生,提高患者的生活质量,减轻残障程度。主要策略包括:减缓多巴胺能细胞凋亡的过程即神经保护治疗;对于65~70岁以下的患者可采用推迟启用左旋多巴服用时间的策略;使用相对低剂量左旋多巴;使用作用时间较长的药物,来产生持续多巴胺能刺激。首先使用多巴胺受体激动剂或复方左旋多巴(美多芭或息宁)加用珂丹可能在这些策略中起比较重要的作用。参考文献 1. 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N Engl J Med, 2000, 342:1484-1491.
今天看了一个病人,患者女性, 70岁。半年前因为头晕在当地做了核磁共振,被诊断为脑梗死。就建议患者服用脑血管药物,一直服用至今。四个月前,患者开始出现玻不爱活动。兴趣下降,白天打瞌睡。双腿无力。就诊后发现,患者表情呆板。动作缓慢,转弯也费劲。慢慢的生活不能治理,原来的家务活也不会干了。不愿意说话,检查发现。四肢的肌张力增高,一个月前来诊询问病史时,家属及患者并没有提供出目前所用的所有药物。考虑有帕什么是药物引起的帕金森综合征?药物引起帕金森综合征并不罕见,任何可导致多巴胺减少或拮抗多巴胺受体的药物都可引起。在服用这些药物之后出现动作变慢、震颤及肢体发僵等帕金森症状,均首先考虑该病。 哪些药物可引起帕金森综合征?可能引起帕金森症状的药物有:一些抗精神病药物,内科常用的降压药利血平、心血管药物曲美他嗪,脑血管药物氟桂利嗪、桂利嗪,止吐药甲氧氯普胺等。 如何预防和治疗药物性帕金森综合征?对可能引起帕金森综合征的药物应注意监测。尽可能剂量小一些,疗程短一些,注意说明书的提示。如氟桂利嗪说明书明确标示连续使用不应超过2个月。一旦出现帕金森症状应尽可能停用这些药物。如不能停用,可换用其它副作用少的药物,如及时停药多数可恢复。如不能恢复可用抗帕金森药物进行治疗。
8月3日上午,科技日报记者在北京医院刚见到老朱时,他基本是面无表情、手脚僵硬,从椅子上长起来还需要老伴儿王女士的帮忙……随着北京医院神经内科陈海波教授的一声“开机”,仅仅几秒种后,老朱像变了个人,看他“嗖”的一下站了起来,陈海波连忙说,慢点,别急。老朱拉着老伴儿的手,几度哽咽、百感交集……有口难言,谁让“工人歌手”失声心灵手巧,这个成语可以说是为老朱“量身定制”的。作为军工企业的高级钳工,他的“手巧”在同事间有口皆碑,而在他家中摆放的很多用铁丝等材料自制的自行车等小玩意儿,更是让人由衷赞叹。朱先生最让人印象深刻的,却不是仅有传统的匠人那样沉默的“手巧”,而是他有着对艺术高度理解的“心灵”:他精通各种乐器,对演唱更是情有独钟,正是这些爱好让他偶然与“东北民歌王”郭颂老师结缘,成了亦师亦友的“记名弟子”。就是这么个性格开朗的人,却从1999年开始了长达19年的漫漫求医路。起初一个“小毛病”困扰着刚刚43岁的老朱:左手食指总是不经意间出现颤抖,并随着时间的推移逐渐发展为整个手掌的抖动。作为钳工,这种细节很快就被同事注意到,但当时的这种“小毛病”并未影响他的工作和生活,所以他也没有太在意。随着时间的推移,这些症状却不断加重,不光手上的精细工作受到了影响,连他喜爱的乐器的唱歌都收到了影响。一次受朋友之邀到西城区参加演出,结果演出中他左手僵直不能动弹,歌声也难以控制而走调,这让他受到了很大的打击,从此不敢在参加演出。2004年,老朱在天坛医院被诊断为“帕金森综合征”同时还有肩手综合征、脊柱综合征。病魔的侵扰让他逐渐远离了自己喜爱的音乐,让开朗的他渐渐笼罩在自卑沉默的阴云中。相濡以沫,夫妻携手对抗病魔疾病给的老朱带来了极大的痛苦,万幸的是他的王女士给了细致的照顾和鼓励。正如俗话所说“少年夫妻老来伴”,两口子从年轻时代就情投意合,夫唱妇随,看着原来热爱生活、热爱音乐、心灵手巧的丈夫变成了这个样子,王女士心里无比难过,但她还是努力在丈夫面前表现出积极乐观,给予了他最大的支持。2010年以后,老朱的帕金森症状愈发的明显,在药物效果的“开期”出现难以控制的异动,而“关期”却僵直难动,用王女士的话说,感觉药物一失效,老伴就仿佛穿上了一件“魔衣”,眼睛无神、嘴巴张开,不能言语,只能靠猜测来照顾他:比如夜里每隔一段时间就要帮他翻一次身,还要猜测他是否想要小便等。而每次老伴穿上“魔衣”,王女士也仿佛上了一把“心锁”,始终关注着老朱的情况,就这样度过了无数个难熬的夜晚。这样的日子究竟什么时候是个头?和很多帕友一样,老朱在最难过的时候也有过想了断这一切的悲观想法。但始终与他不离不弃老伴很快察觉到他的这种悲观想法,并对他说,如果真的要这样,那就准备两份安眠药,要走咱俩就一起走!正是这种死生契阔不仅让老朱无比感动,也让他决心要积极的治疗疾病。而在药物的有效期,他也想积极的帮助老伴多分担一些家务。由于帕金森病带来的脚步,他经常跌倒,甚至一次在帮老伴做饭的时候从厨房摔到客厅,让老伴王女士在责怪他的同时深深感动。除了在生活上的照顾,王女士始终鼓励老朱多出去和朋友交往,每次朋友聚会和活动都会带上避免他产生自卑和自闭的情绪,朋友们也积极的照顾他,和他互动,正是这一切帮助老朱度过了最艰难的时光。重获新生,脱下“魔衣”解开“心锁”“如果没有老伴的精心护理,我活不到今天。”一直强压激动的老朱说到动情处已是泪流满面,正是老伴十九年的艰辛付出,才保住了这个家,保住了我没得抑郁症。平复了一下激动的心情,老朱笑着对记者说,在医院我享受的可是“正部级”待遇。“以前也有医生、朋友动员我做手术,我不敢。”老朱表示,相信北京医院的医疗团队,“是他们在我最绝望的时候救了我。”记者了解到,在老伴的鼓励下,老朱积极求医治疗,几经辗转后来到了北京医院。朱先生夫妇不仅通过陈海波了解到了DBS(脑深部电刺激术)疗法,在与其他“帕友”交流时,也了解到之前DBS在国内开展困难的原因是设备依赖进口,费用昂贵。而近年由清华大学自主研发的脑起搏器打破了美国的技术垄断,大大降低了这项手术的成本。现在已完成了超过4000例次的植入,很多帕友都得到了改善。最终,老朱接受了陈海波的建议。7月2日,在北京医院由神经外科崔壮医生主导完成了DBS手术植入。手术中的老朱在临时电刺激下症状消失,肢体行动回复,感动的他热泪盈眶,医生询问他改善情况的时候他已泣不成声,只能用以前僵直难动的左手挑起了大拇指!陈海波介绍说,帕金森疾病主要是因为脑内神经元功能失调而表现出震颤、僵直及运动迟缓等症状,通过植入“脑起搏器”后,用电极直接干扰和抑制了脑内的电生理活动,打断了病理性放电模式,使其“改邪归正”,帕金森病症状就完全消除了。“脑起搏器”的刺激作用是可逆转的,关闭刺激电源其作用随即停止。并且“脑起搏器”不会对脑组织造成永久性损害,安全性很高。经过一个月的恢复,老朱夫妇为北京医院送来了红彤彤的锦旗,不停的感谢医疗团队,“正是他们如家人一般的照顾,才让我下定了手术的决心,燃起了新生的希望。”老朱欣慰地说,今天自己终于脱下了“魔衣”,同时也解开了老伴的“心锁”!全程管理,病人获益更多帕金森病是一种终生性疾病,根据目前治疗水平,一旦患病就不能治愈。“不是每一个帕金森病病人都适合脑起搏器治疗。从帕金森病病程来看,脑起搏器通常适合5年以上的帕金森病患者。”陈海波解释说,在帕金森治疗的早期,药物确实可以较好地改善症状,但经过三五年的“蜜月期”后,帕金森病情会变得难以控制,这个时候需要脑起搏器治疗。同时他也强调,并非什么人都可以安装脑起搏器,比如,对左旋多巴反应很差甚至无反应的患者, 80岁以上的患者以及严重出血倾向和血友病患者,严重的痴呆和精神症状(如抑郁症)患者,严重心肺疾病和严重高血压患者,都不适合植入脑起搏器。在很多医院,帕金森患者主要收治在两个科室,一是神经内科,这里的患者通常以药物治疗为主;另一部分住在神经外科,主要是通过手术治疗。而在北京医院则有一个“帕金森专病”门诊。陈海波透露,北京医院本着内科为主,综合评估的原则,对患者进行全程管理。所谓全程管理就是指从患病开始到终生这个阶段中,如何治疗,如何延缓疾病进展并获得更好的疗效。陈海波表示,帕金森病患者可能有十几年、二十几年,甚至三十几年的患病历程。如何使患者的后半程生命能够获得比较好的生活质量,这是非常重要的。对医生而言,也是我们应该尽量去做到的。帕金森病的全程管理应该从早期开始一直到长远都要加以考虑。如何进行全程管理,如何实现让患者有更好的生活质量,这些在治疗期间都应有通盘的考虑。陈海波认为,就目前的情况来讲,首先要做好的是以药物为主,同时辅以手术治疗、康复治疗、心理治疗等综合治疗手段。最后,陈海波强调,我们想创造一个集神经内外科,神经电生理,神经康复,以及帕金森病治疗后的长期随访为一体的综合治疗体,来对帕金森症患者进行综合的治疗,从内科治疗,外科治疗,评估,一直到长期的随访,打破传统神经内科和神经外科之间没有相互配合治疗的看病模式,最终得益是帕金森病患者。“这是我们建立帕金森专病门诊的最初设想。”
京华时报健康会客室----2012年4月17日D02版记者 朱瑞娟专家简介:陈海波,北京医院神经内科主任,北京大学医学部教授。现任中华医学会神经病学分会常务委员、神经心理学组组长、帕金森病和运动障碍学组委员、北京医学会帕金森病与运动障碍学组组长。长期从事临床工作,对帕金森病、认知障碍、脑血管病等的诊治有丰富经验。 专长:1、帕金森病 2、认知障碍 3、老年神经疾病。4月11日是第16个世界帕金森病日。日前,由中华医学会北京分会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组主办的帕金森病防治健康宣教活动在京举行。中华医学会北京分会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组组长陈海波教授指出,正如此次活动“动静有道 美好生活”主题所言,帕金森病患者不是应该考虑生存与否的问题,而是要考虑如何提高生活质量。 帕金森病 和综合征不同很多人对于帕金森病的认识还仅仅限于“手抖”等症状。陈海波指出,“手抖”并不一定是帕金森病,帕金森病患者也并非一定会出现震颤。这里就需要区别一下帕金森病和帕金森综合征了。他表示,帕金森病是一种常见的神经病变,又称“震颤麻痹”。帕金森病的病因还不清楚,病理改变主要为中脑黑质多巴胺神经元变性,以致不能产生足够的多巴胺而发病。而帕金森综合征则是病因明确(如脑血管病所致)或是其他原因未明的神经退行性疾病(如进行性核上性麻痹),脑的病理改变除中脑黑质外,大脑、小脑及自主神经等也受明显损害,由于也累及多巴胺神经元,以致多巴胺产生不足或不能传输多巴胺而出现与帕金森病相同的症状以及其他症状。因此,有帕金森症状未必就一定是帕金森病。一般来说,帕金森病的病情因人而异,症状表现也各不相同。通常帕金森病表现有四大症状但并非都存在:一是运动迟缓,几乎每个患者都有这个症状,表现为表情呆板,动作不灵活或缓慢,行走时常感脚抬不起,胳膊不摆动,常不自觉弯起。第二是静止性震颤。这也是帕金森病的首发症状,也是最常见症状之一。开始于一侧上肢,安静时出现或明显,运动时则减轻或消失,入睡后会消失。第三就是四肢肌肉僵硬或肌肉痉挛,病人常因此而呈现特殊的姿势,如头部前倾等。到中晚期会出现平衡障碍。帕金森发病留心几大前兆帕金森病由于起病缓慢,早期症状并不是很明显。然而早期发现及时治疗对于控制病情、改善帕金森病患者的生活质量又十分重要。因此专家提示要注意一些发病的前兆。嗅觉异常是帕金森病发病前先兆之一,在高达70%~90%的帕金森病患者中存在。更重要的是,嗅觉减退往往在震颤、动作迟缓等运动症状出现前3~7年即已表现出来,无明确原因的嗅觉丧失可能是目前最被重视的帕金森病早期预警信号。据介绍,帕金森病发病前胃肠会出现机能障碍,多有便秘的症状。同时便秘也是帕金森病的危险因素之一。统计数据表明,有12年便秘历史的人发生帕金森病的危险性增加了3倍。而50%的帕金森病人在运动症状发病前有便秘的情况。帕金森病发病前还可能会出现快速动眼期睡眠行为障碍,15%-40%的帕金森病人在运动症状发病前会有这一睡眠障碍。至于什么是快速动眼期睡眠行为障碍,专家解释,通常会做梦并伴有身体和四肢运动的情况出现,如喊叫及挥舞胳膊等,患者可立刻惊醒,常能回忆恐怖的梦境内容,伴有恐怖焦虑感,通常发生于习惯性睡眠的后半段。出现上述情况应考虑可能有快速动眼期睡眠行为障碍。除了睡眠障碍和便秘之外,帕金森病发病前兆还包括抑郁、良性震颤。专家提示,如果家族有遗传病史,出现上述症状后要及早就医检查是否患上了帕金森病。提高生活质量规范用药是关键据介绍,目前我国帕金森病患者已有200万之多,占全球帕金森病患者总人数的近一半。陈海波指出,目前世界范围内帕金森病尚未有根治的方法,这会让很多患者在病程的发展中逐渐丧失信心,产生抑郁情绪。专家提示,一旦患上帕金森病,就要做好长期“作战”的准备,进行规范的药物治疗是控制帕金森症状的关键,一旦出现明显的症状,就要及早用药治疗。据介绍,目前复方左旋多巴是目前治疗帕金森病最为广泛的药物之一。不过,使用这一药物2-5年后可能会出现运动波动及异动症等,而早期使用非麦角类多巴胺受体激动剂则可以延缓和减少左旋多巴相关运动并发症,只是这类药物的价格较高。包括陈海波在内的国内多位帕金森病治疗领域权威专家表示,近年来我国在帕金森病防治方面大有进步,但是作为一种需要长期治疗的疾病,帕金森病尚未纳入慢病范畴,有些地区在医保治疗等方面也还存在一些限制,这些都会大大影响到帕金森病患者的生活质量。因此,专家呼吁,应尽快将帕金森病纳入慢病管理,并建议患者一旦发现相关症状要及早就医,不要自行乱用药,而是要在专科医院专业医生的指导下规范用药。衣食住行入手提高生活质量“发现自己患有帕金森病后,不要因此陷入抑郁,而要正确面对,尽力改善生活质量”,作为多年来一直在推广“帕金森小屋”的专家,陈海波认为,从“家”的细节入手,从衣食住行入手,改善帕金森患者的生活质量,才是对他们最好的关爱。在穿衣方面,陈海波建议帕金森病患者由于灵活性较差,最好穿搭扣或粘扣的开衫。在鞋子选择方面则宜选择平底的布鞋或皮鞋,避免选择胶底鞋,不要穿拖鞋,以免摔倒,也不要穿需要系带的鞋子。在“食”方面,有些帕金森病患者认为患了帕金森病就要和高蛋白食物告别。事实上,陈海波指出,服用左旋多巴制剂的帕金森病患者的确要避免高蛋白饮食,以免影响药物疗效,但并不是要杜绝高蛋白食物,相反,应该保证每日一定量的高质量蛋白质的摄入。没有服用左旋多巴制剂的患者正常饮食即可。不过,帕金森病患者在食用高蛋白食物时需要注意几个原则。首先为了避免影响药物疗效,左旋多巴类最好饭前1小时或饭后1.5小时服用,因此要将高蛋白食物与服药时间错开。另外,牛奶等高蛋白食物可以放在晚上食用。帕金森病患者为了改善和预防便秘,还应多食富含纤维素的食物,适当补钙和维生素D,多喝一些咖啡、绿茶和水。专家还特别建议,帕金森病患者可以吃一些蚕豆,因为其中含天然的左旋多巴。不过,专家同时强调,食物中左旋多巴含量是极低的,不可依赖此来代替药物治疗,食用蚕豆也不可过量。在“住”的方面,帕金森病患者需要注意调整家居设置,比如地板不能太滑、床不宜太高或太低、睡衣床单最好用绸缎的、床头灯开关要设置在顺手的地方等。至于“行”,陈海波表示,帕金森病患者一定要防止跌倒,必要时要使用助行器。此外,他还强调,帕金森病患者不能因为运动难就不运动,而是要坚持运动,这样可以改善活动能力和平衡能力,有可能延缓疾病进展。比较适合帕金森病患者的运动包括游泳、太极、快步走等,要根据患者的自身条件来选择运动的种类。不过,他同时表示,帕金森病患者运动要量力而行,从小运动量开始,循序渐进。